我院欧阳松应教授课题组研究成果在《Cell》子刊上发表

发布者:廖元春发布时间:2019-09-07浏览次数:692

    近日,我院欧阳松应教授课题组在病原体弗朗西斯菌(Francisella tularensis)生物素代谢机制方面取得了重要进展。该课题组率先解析了一个生物素合成新基因BioJ蛋白的三维结构,并提出了该蛋白作为一类“去甲基化酶”的催化机制模型。研究成果以Molecular Basis of BioJ, a Unique Gatekeeper in Bacterial Biotin Synthesis”为题发表在《Cell》子刊《iScience》上。

    生物素(即维生素B7)系一类含硫的脂肪酸衍生物。生物素是古菌、细菌以及真核生物不可或缺的维生素。作为辅酶,生物素主要参与了生命体中心代谢活动(脱羧、转羧,和羧化反应)中CO2单位的转移与固定。鉴于其重要的生理性功能,并且哺乳动物不能在体内合成,生物素已作为一类重要组分添加到了市面销售的维生素胶囊。当前,生物素的生产基本上依赖化学合成,会带来一定的环境污染。因此,深入研究生物素的绿色生物合成将是未来一个发展方向。此外,前期的研究已表明生物素的代谢活动(包括其从头合成、搬运和利用)与精细调控对于细菌在逆境胁迫响应有重要功能,同时对于细菌成功感染宿主并逃逸天然免疫的过程中亦发挥了重要角色。鉴于上述研究发现,与国际同行一起提出了生物素是一类限制性/营养性毒力因子这一学术假说,未来很有希望发展成为一个抗感染的潜在药物靶标

BioJ蛋白在生物素合成过程中发挥了守门员(gatekeeper)的作用,有效控制了脂肪酸碳链的长度。课题组获得了一个1.58 Å高分辨率的BioJ蛋白晶体并解析了其三维结构。通过拓扑结构比对分析,BioJ与其同工酶BioH蛋白完全不同。虽然两个蛋白都具有两个结构域(Lid DomainCore Domain),但是BioJLID Domain 是内扣的方式(图1),提示BioJ进化出了一类非典型性α/β-水解酶的折叠模式。通过分子对接以及体外酶活实验,发现BioJ催化反应是在两个富含碱性氨基酸的“孔穴”中进行:即孔穴-1和孔穴-2。其中,孔穴-1庚二酸单酰-ACP(Pim-ACP)的结合

综上所述,该研究深化了我们对生物素代谢机制的认识并为针对生物素代谢这一潜在药物靶标开发新型抗感染药物以及生物素生物合成提供了理论依据。浙江大学医学院冯友军教授和我院欧阳松应教授为共同通讯作者,冯友军教授课题组魏文辉、福建师范大学生命科学学院青年教师关洪鑫、中国科学院微生物所吴边教授课题组朱彤、以及福建师范大学南方生物医学研究中心硕士生张思韬为共同第一作者该研究得到国家自然科学基金(31770948 and 31570875)和福建师范大学的经费资助,上海同步辐射光源(SSRFBL-17U1对该研究提供了重要的技术支持。

    原文链接:https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(19)30306-2