肝细胞癌常伴随纤维化和组织硬化，致密的细胞外基质不仅阻碍药物进入肿瘤深部，还会增强肿瘤细胞对铁死亡的抵抗，限制治疗效果。如何同步破解肿瘤的力学屏障与代谢耐受，是肝癌精准治疗面临的重要挑战。
近日，福建师范大学曾雪梅副研究员与燕双仟教授团队在肝细胞癌治疗研究中取得新进展。该研究发现，胆固醇是连接肝癌细胞外基质力学特征与铁死亡耐受的关键枢纽。空间转录组分析显示，在肿瘤-基质交界区域，FAK 相关机械转导信号与胆固醇代谢通路显著富集。基于此，研究团队构建了负载胆固醇氧化酶的一维铁锰氧羟化物纳米酶FeMnOOH/C。该平台通过消耗胆固醇、破坏脂筏信号并降低肿瘤组织硬度，改善细胞膜流动性和肿瘤深部渗透；同时，依托多酶样催化活性放大氧化应激，诱导铁死亡和免疫原性细胞死亡。
在肝癌模型中，FeMnOOH/C显著重塑肿瘤力学微环境，促进树突状细胞成熟和细胞毒性T细胞浸润，并实现强效抑瘤。进一步结合索拉非尼后，该平台可增强药物在肿瘤深部的递送与治疗效果。该工作提出了“胆固醇-力学轴”这一可干预的治疗靶点，为突破纤维化肿瘤的物理屏障和代谢耐药提供了新的纳米医学策略。
相关成果以“Disrupting the cholesterol-mechanics axis enables ferroptosis and deep drug delivery in hepatocellular carcinoma”为题，发表于国际期刊《Bioactive Materials》。福建师范大学生命科学学院为论文第一完成单位，朱进英为第一作者、钟杨萍为参与作者，燕双仟和曾雪梅为通讯作者。本研究得到国家自然科学基金项目、福建省自然科学基金等项目支持。
图：FeMnOOH/C的制备流程，及其调控肝癌力学-免疫微环境的示意图
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X2600558X